Khi trở về từ Somalia đến Thụy Sĩ vào cuối tháng 9 năm 1992, Hepburn bắt đầu có những dấu hiệu đau dạ dày. Trong lúc những khám nghiệm tại Hà Lan đưa ra kết quả không rõ ràng, một cuộc mổ nội soi diễn ra tại Trung tâm Y tế Cedars-Sinai, Los Angeles vào đầu tháng 11 cho thấy một dạng ung thư ruột hiếm thấy—mang tên pseudomyxoma peritonei— đang phát triển.[91] Do phát triển chậm trong nhiều năm, căn bệnh đã di căn thành một lớp mỏng bao phủ trên ruột non của bà. Sau khi phẫu thuật, Hepburn bắt đầu hóa trị.[92] Một cuộc phẫu thuật vào đầu tháng 12 cho thấy căn bệnh đã lan quá rộng và đang trong giai đoạn cuối.

Hepburn và gia đình trở về quê nhà tại Thụy Sĩ để ăn mừng lễ Giáng sinh cuối cùng. Vì vẫn còn hồi phục sau cuộc phẫu thuật, bà không thể sử dụng máy bay thương mại thông thường. Người bạn lâu năm của bà, Hubert de Givenchy, sắp xếp cùng Rachel Lambert "Bunny" Mellon để đưa bà từ Los Angeles đến Genève trên một chiếc phản lực Gulfstream riêng và chất đầy hoa. Bà dành những ngày cuối cùng tại nhà riêng ở Tolochenaz, Vaud và đủ khỏe để đi bộ trong vườn nhưng cuối cùng lại trở nên yếu dần và nằm nghỉ trên giường.[93]

Đêm 20 tháng 1 năm 1993, Hepburn qua đời trong giấc ngủ tại nhà. Sau khi mất, Gregory Peck xuất hiện trước máy quay và xúc động đọc lại bài thơ yêu thích của bà, "Unending Love" của Rabindranath Tagore.[94] Lễ tang diễn ra tại nhà thờ địa phương ở Tolochenaz vào ngày 24 tháng 1 năm 1993. Maurice Eindiguer, mục sư trong lễ cưới của Hepburn và Mel Ferrer, cũng là người làm lễ rửa tội cho con trai Sean của bà năm 1960, đã làm chủ tọa cho lễ tang, trong khi Prince Sadruddin Aga Khan của UNICEF đọc bài điếu văn. Nhiều thành viên gia đình và bạn bè đến dự lễ tang, bao gồm những người con trai của bà, người tình Robert Wolders, anh kế Ian Quarles van Ufford, những người chồng cũ Andrea Dotti và Mel Ferrer, chủ tịch UNICEF, Hubert de Givenchy và các diễn viên Alain Delon và Roger Moore.[95] Gregory Peck, Elizabeth Taylor và gia đình hoàng gia Hà Lan đã gửi hoa đến buổi lễ.[96] Cuối ngày hôm đó, Hepburn an táng tại Nghĩa trang Tolochenaz.[97]